Lizzy Caplan a inscrit son nom aux génériques de films comme Orange County de Jake Kasdan, avec Jack Black et Colin Hanks, et Hardcore Action News. Elle a interprété l'adolescente à problèmes Faith Pitt dans la série comique "The Pitts" et a également participé à "Smallville", "Once and Again et "Undeclared" ainsi qu'au succès critique de Judd Apatow "Greaks and Geeks". Elle a tenu en 2003 un rôle vedette dans la production MTV Films Everybody's Doing It, puis en 2004, dans Lolita malgré moi de Mark Waters.