Découvert dans Danse avec les loups de Kevin Costner, Wes Studi a remporté les prix d'interprétation des Chicago Film Critics et du Film Advisory Board, ainsi que le premier Totem Award de l'organisation First Americans in the Arts pour sa fulgurante interprétation du guerrier Huron Magua dans Le Dernier des Mohaicans de Michael Mann. Vedette du Geronimo de Walter Hill, il a incarné Nuage Rouge dans le téléfilm Crazy Horse.

Wes Studi a également tourné Heat de Michael Mann avec Al Pacino et Robert De Niro, Streetfighter : l'ultime combat de Steven E. DeSouza face à Jean-Claude Van Damme et Un cri dans l'océan de Stephen Sommers aux côtés de Treat Williams et Famke Janssen. Il a tourné depuis dans Mystery Men de Kinka Usher, avec Ben Stiller (...)