Janeane Garofalo a fait ses études au Providence College à Rhode Island et a commencé à se produire sur scène durant sa dernière année universitaire. Peu après avoir obtenu son diplôme en histoire et études américaines, elle s'est installée à Los Angeles et a fait ses débuts à la télévision dans « The Dennis Miller Show ». Elle a fait ses premières prestations de comédienne dans « Comic Strip Live » et « Half-Hour Comedy Hour ». Elle a été l'un des membres originaux du « Ben Stiller Show », couronné par un Emmy Award. Stiller et Garofalo sont restés amis et ont écrit ensemble le livre « Feel this Book » paru en 1999.
Janeane Garofalo a été citée à l'Emmy en 1997 et deux fois au Cable Ace Award pour sa participation à « The Larry Sanders (...)
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